培美曲塞（培美曲塞治疗非小细胞肺癌的最新进展）

非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治疗非鳞非小细胞肺癌的药物。AP方案治疗NSCLC的有效率39%-45%，中位生存时间8.9个月-10.9个月，一年生存率49%-50%。AP方案被当作NSCLC的标准治疗方案。培美曲塞与抗血管药物、免疫药物的联合治疗方案值得进一步探索。本文将近年来培美曲塞在非小细胞肺癌的研究进展综述如下。

作者：于晖 江西省人民医院

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肺癌是世界上发病最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和死亡率均呈现上升趋势, 2012年全球约有180万新增肺癌病例,约占全部癌症诊断的13%， 然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万[1，2]。非小细胞肺癌在肺癌中约占85%。

由于大部分NSCLC患者确诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗的计划。以化学治疗为主的方案成为首选。培美曲塞作为多靶点的抗叶酸药物，干扰叶酸的代谢发挥抗肿瘤作用。通过还原型叶酸载体进入细胞体内后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。近期研究显示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶可能发挥更重要的作用[3]。

培美曲塞单药治疗

培美曲塞是叶酸的类似物，从多个途径抑制嘌呤和嘧啶的合成，发挥抗肿瘤作用。培美曲塞单药用于晚期非小细胞肺癌一线百思特网治疗的有效率为23%，中位总生存 (OS)为9.2个月。Gridelli等报道晚期非小细胞肺癌单用培美曲塞的化疗的反应率为4.5%，无进展生存 (PFS)为3.3个月，OS 为4.7个月，不良反应百思特网较好耐受[4]。

另一项随机对照的Ⅲ期临床研究中[5]，纳入了既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者,随机分成2组，培美曲塞 500mg/m2,每3周重复（n=265）和多西他赛75mg/m2,每3周重复（n=276），这2组治疗非小细胞肺癌的有效率分别为9.1%和8.8%，中位OS分别为8.3和7.9个月，1年生存率相等，为29.7%。两组3/4度中性粒细胞减少的发生率培美曲塞组比多西他赛组明显减少（5.3% vs.40.2%）。在4-6个周期一线治疗后，为巩固疗效常会行维持治疗。而培美曲塞在非小细胞肺癌的维持治疗中发挥重要作用。

在一个双盲、安慰剂对照的大型Ⅲ期临床研究中[6]，将完成4周期一线治疗达SD以上的患者，共633例，按2:1随机分成培美曲塞组及安慰剂组。PFS分别为4.0个月和2.0个月，OS分别为13.4个月和10.6个月。在安全性方面，培美曲塞组与安慰剂组对照，不良反应轻微且耐受性好。在亚组分析上，肺鳞状细胞癌患者并未从中获益，非鳞癌患者获益是显著的，PFS为4.4个月vs.1.8个月，OS延长5.2个月（15.5个月 vs.10.3个月）。基于该试验，FDA于2019年7月批准培美曲塞用于非鳞癌性NSCLC一线治疗后的维持治疗。

培美曲塞联合治疗

01

培美曲塞+铂类药物

培美曲塞联合铂类药物是非鳞NSCLC常规方案。Scagliotti等[7]报道，培美曲塞+顺铂与吉西他滨+顺铂对照研究，培美曲百思特网塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5 vs. 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组出现恶心较多，其余不良反应显著低于吉西他滨组。在亚组分析中，培美曲塞组在非鳞癌中效果显著，OS较吉西他滨明显延长。腺癌延长1.7个月（12.6个月 vs.10.9个月）。大细胞癌延长3.7个月（10.4 vs.6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延长（10.8个月 vs.9.4个月）。

021

培美曲塞+抗血管药物

近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推荐用于非小细胞肺癌。在Barlesi等[8]报道的AVAPERL试验中，对一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐维持组（n=125）和贝伐+培美曲塞联合维持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分别为7.4个月和3.7个月，OS分别为17.1个月和13.2个月。

该试验显示了培美曲塞联合贝伐治疗的优势。Huang等[9]报道的一项Ⅰ期试验，纳入EGRF/ALK阴性的Ⅳ期非鳞癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡铂，q3w，持续4个周期，也表现出良好的耐受性。

03

培美曲塞+免疫药物

免疫治疗为肺癌患者打开了一扇新的大门，而PD-L1表达水平＞50%的人群尤为受益。免疫联合化学治疗使获益人群进一步扩大。KEYNOTE-021[10]入组了来自26个医学中心的无EGFR靶向突变或ALK重排的IIIB or IV期非鳞NSCLC初治患者，对比pembrolizumab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组疗效，ORR分别为55%和29%，PFS显著延长5个月（13.9个月 vs.8.9个月）。该结果充分验证pembrolizumab+培美曲塞+卡铂在化疗中的显著效果。

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培美曲塞+靶向治疗

多项研究显示，培美曲塞在肺腺癌中效果优于其他类型。而靶向治疗在肺腺癌中如火如荼的开展。那么二者是否可以联合呢？一项开放性 IB期临床研究显示[11]，一线含铂化疗与培美曲塞+厄洛替尼进行对照，后者每3周接受培美曲塞500-700 mg /m，口服厄洛替尼100-150 mg /天，与两药单用相比，两药联合病人的耐受性较好。

此外，培美曲塞联合靶向治疗也在临床中推荐使用。La Monica等[12]报道的一项体外研究也证实了奥希替尼显著抑制肿瘤生长，并确定了奥希替尼+培美曲塞+顺铂这一组合，通过延迟奥希替尼耐药的发生，有益于治疗NSCLC患者。

05

与放疗联合

放射治疗在晚期肺癌局部治疗中发挥重要的作用，有许多药物作为放疗增敏剂在放疗中应用，起协同作用。一项Ⅱ期研究[13]显示，纳入的19名患者予以培美曲塞500-700 mg /m IV，LDR（40cGy on days 1 and 2）,21天为一周期，每周期重复四次。结果显示，只有一名患者出现4级中性粒细胞减少症，总反应率为42%。在培美曲塞联合放疗期间，应注意培美曲塞的用量，以减少毒性反应。

在PROCLAIM研究[中[14]，将培美曲塞+顺铂同步胸部放疗与依托泊苷+顺铂同步胸部放疗对照，其后均跟巩固化疗，结果显示两者OS相当，但培美曲塞组嗜中性粒细胞减少症明显少于EP组（24.4% vs.44.5%）。

展望

培美曲塞是一种多靶点的抗代谢药物，目前尚没有明确的分子标志物，有待进一步探索实现精准治疗。培美曲塞不仅在非小细胞肺癌中与抗血管药物、靶向药物、免疫药物、放射治疗等联和取得了良好的效果。在其他瘤种如恶性胸膜间皮瘤也被推荐使用，希望以后开辟更多的应用，为肿瘤患者带来福音。

参考文献

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