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现在，科学家们正在通过对狗进行实验研究，帮助了解为什么人体内的铜水平在多种疾病中发挥重要作用。 新的研究表明，近交狗可以揭示人类铜过量疾病如何发展的奥秘。

虽然狗的口水可能看起来很恶心，但事实证明，狗的亲吻行为提供了宝贵的遗传证据，可以帮助科学家识别和治疗狗和人类的许多疾病。

“过量的铜会导致毒性，而一种名为 ATP7A 的蛋白质充当铜转运蛋白。”

实际上，人类和狗的身体以及所有动物的身体都需要铜。 这是因为许多蛋白质需要铜才能正常发挥作用，而这种金属具有许多重要作用，包括帮助身体吸收铁、促进神经元通讯以及保护细胞免受高活性氧“自由基”的侵害。 但人体其实并不需要太多铜。 过量的铜可能很危险。 我们的身体确实需要少量的铜，通过精细调节，同样的高反应性特性将有助于促进我们的希望。 良性化学反应，但同时，铜也会增强我们不想要的有害化学反应。 为了维持我们所需的微妙平衡，我们的身体已经发展出调节铜的科学。

我们一直主张从食物来源获取铜，包括所有谷物、豆类、贝类、深色绿叶蔬菜等。 为了让人体更有效地利用铜，铜必须首先进入血液。 当铜进入肠细胞时，肠细胞中一种名为 ATP7A 的蛋白质充当铜“转运蛋白”，将蛋白质提取到血液中。 然后血液进入肝脏进行“解毒”，这可能非常危险，例如：如果存在过量的铜，它将被去除或中和。 当铜含量过高时，肝细胞中的ATP7B蛋白（）会将肝脏中的铜提取到胆管中，最后将粪便中多余的铜排出体外。

ATP7A和ATP7B蛋白的铜“运输方式”看起来很相似，作用也很相似，但由于两种方式表达的位置不同，所以它们的功能也不同，如果不起作用，它们的后果也会不同。 ATP7A蛋白的突变会导致一种致命的铜缺乏症，称为门克斯病（病），门克斯病患者的肠道细胞吸收铜，但不会将其泵出，因此他们仍然处于过度劳累状态。 如果没有这些肠道细胞，人们就无法从食物中吸收铜并将铜输送到身体需要的各个部位。 因此，这些肠道细胞开始出现故障，导致头发卷曲和稀疏、身体生长发育迟缓、神经系统问题逐渐严重，最终导致死亡。

“近亲繁殖存在很多问题，但纯种狗的悠久历史使它们成为研究工作的绝佳 DNA 资源。”

相反，ATP7B 蛋白的突变会导致“威尔逊病”。 由于该患者组中的 ATP7A 蛋白是完整的，因此他们能够将铜吸收到血液中，但他们的肝细胞无法消除多余的铜，因此它开始积聚并最终导致肝脏问题。 此外，尽管科学家们并不完全确定原因，但铜经常在眼睛区域积聚，导致角膜周围形成金黄色环状结构，称为“凯撒-弗雷舍环”。 ，同时，还会引起患者大脑神经症状和心理症状。

虽然科学家知道威尔逊氏病的确切病因，但一些患者有类似的症状，但没有已知的蛋白质突变（这种情况称为特发性铜中毒）。 此外，即使在突变患者群体中，发病年龄和症状严重程度也存在很大差异。 例如：有些患有威尔逊氏病的人只有肝脏问题，而另一些人也有神经系统症状。 其中一些差异可归因于突变发生在蛋白质的特定位置——目前已知近 300 种蛋白质突变发生在威尔逊氏病患者中，这种显着的突变可能以不同的方式改变蛋白质功能，但大多数突变变异仍然无法解释。

为什么同一种遗传病在不同人群中表现出不同的症状？ 专家分析很大程度上是由于环境因素，比如：我们吃什么食物，我们每天锻炼什么，我们每天接触什么等等。 但除了环境改善之外，疾病的严重程度也可能受到遗传改善的影响，本质上是其他保护我们免受疾病或使症状更加严重的遗传差异。 这种多样性使得识别致病基因变得困难，特别是对于影响少数人的罕见和多症状疾病。

因此，当科学家希望找到遗传病的根源时，他们通常会进行一项实验——“全基因组关联研究（GWAS）”——研究人员从大量测试对象中采集 DNA 样本，其中一些是谁患有这种疾病，而一些测试对象没有这种疾病。 传统的基因测序成本太高，计算量也很大，而且必须读出基因组中的每个碱基。 相反，对于每个样本，科学家都会检查已知经常变化的位置处的基因序列，而这些“单核苷酸多态性（SNP）”本身并不具有突变（尽管所有遗传变异都始于突变），而是一种自然变异，类似于人类头发颜色的变化。

单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性。 它是人类最常见的遗传变异类型，占所有已知多态性的 90% 以上。 单核苷酸多态性广泛存在于人类基因组中，平均每500-1000个碱基对就有1个，估计总数可达300万个以上。

科学家们通常会对基因组中数以万计的 SNP 进行测序，将染色体分成不同的片段。 然后他们比较了受影响组和未受影响组。 两组中的大多数基因组没有任何关联，但其周围有一个致病基因。 由于致病基因（以及附近的遗传DNA）不同，两组的基因组差异很大。

GWAS 的精度是有限的，因为科学家识别的初始区域——连锁不平衡区域 ( ) 或“LD 区域”——相当大。 一般来说，连锁不平衡区域的大小取决于SNP彼此之间的距离以及涉及多少个连续的SNP，这意味着连锁不平衡区域通常包含不同的基因。 一旦科学家确定了患病者的DNA与健康人的DNA存在较大差异的区域，他们就需要进行更深入的分析和“精确定位”百思特网，以了解可能涉及哪些基因（有时是多个基因）。 根据连锁不平衡区域的大小，研究人员可能会对基因的整个区域或他们认为重要的部分进行测序，这次是在每个核苷酸的基础上进行测序。

这个过程帮助研究人员识别“候选基因”，或者可能导致疾病的功能失调基因，但实际上并不能保证直接联系。 例如：人除了遗传一种疾病之外，还可能遗传很多其他物质，这些物质可能看起来与基因类似，但与疾病本身没有任何关系。 这是一个称为“群体分层”的问题。

“近亲繁殖可以减少背景遗传变异，并有助于发现遗传缺陷区域。”

为了在实验室中解决这个问题，科学家经常进行“回交（）”实验，或者在动物或植物种群中进行近交，以减少背景遗传变异——你可以将其视为“遗传噪音”，因果区域变得更加突出，而其他区域则变得更加突出。地区变化较小。

显然我们不能与人类进行“近亲繁殖”，这违反了人类道德，但幸运的是我们可以用狗进行近亲繁殖实验。 近亲繁殖可能会出现许多问题——遗传多样性对于物种适应和防止隐性疾病都很重要，这项实验需要有缺陷基因的两个拷贝，而且纯种狗近亲繁殖的悠久历史使它们成为研究的理想DNA资源。 同一品种的狗之间遗传变异的概率总体较低，这意味着在实验中可以很容易地发现它们的缺陷区域以及较大的连锁不平衡区域，从而使科学家不必进行更多的 SNP 性别测序。

自2005年第一只进行基因组测序的实验室狗是一只拳师犬以来，科学家们开发了新工具来简化犬类DNA的分析和比较。 这一结果解决了许多进化之谜，例如：身体形状、导致各种遗传疾病原因的复杂性状的遗传性。 考虑到这些有希望的发现，研究人员想知道狗实验是否有助于了解人类体内铜的储存，​​这是疾病的重要线索。

研究人员早就知道狗患有类似的铜储存障碍。 2000 年代初期，研究人员发现贝灵顿梗这一特定品种因基因缺失而出现铜摄入过多的紊乱，这项研究实际上导致了一个全新蛋白质家族的发现。 但大多数患有威尔逊氏病的人类患者都存在 ATP7B 蛋白突变，因此来自荷兰乌得勒支大学和美国密苏里大学等几所大学的科学家决定合作研究不同犬种的类似疾病是否有不同的表现。遗传原因，希望找到一种与人类疾病更接近的动物模型，他们最终将注意力转向拉布拉多猎犬。

研究人员收集了近 300 只拉布拉多猎犬的 DNA 数据，寻找健康狗和铜中毒狗之间的 DNA 差异。 他们发现连锁不平衡区域包含 ATP7A？ 和？ATP7B 蛋白。 当他们对这些区域进行测序时，他们发现铜中毒的拉布拉多猎犬的ATP7B蛋白发生了突变，但如果它们的ATP7A蛋白也发生了突变，那么症状通常并不严重。

一旦识别出这些突变，科学家们就需要确认蛋白质突变如何处理铜。 接下来，他们在细胞中表达这些突变蛋白，并研究突变蛋白如何影响蛋白质转运铜的能力以百思特网及通过细胞转运铜的能力。 结果表明，ATP7B 的突变导致铜在细胞中积聚，就像患有威尔逊氏病的人类一样。 但ATP7A的突变会导致铜在类似肠上皮细胞的细胞中积累，因此研究人员认为，这两种蛋白发生突变的拉布拉多猎犬减少了进入肝脏的铜总量，避免了铜超载，从​​而减轻了疾病的严重程度。

在人类中，ATP7A 突变数量的增加也有可能增强其保护作用，有助于解释严重疾病的一些变异性。 之前的小型研究尚未发现任何 ATP7A 突变会影响威尔逊病患者的疾病进展，但显然需要更多的研究。

“肝脏会积累大量的铜，这会导致肝硬化。”

研究表明，铜过量的拉布拉多犬与人类有许多共同点，包括相同基因的突变和相同的症状——肝脏中铜的积聚，这可能导致肝硬化。 但铜的积累也存在差异。 在人类患者中，铜不仅积聚在肝脏中，而且还积聚在眼睛和大脑中。

另一个潜在的重要区别是饮食可以发挥重要作用。 对于拉布拉多猎犬来说，低铜、低锌饮食有时可以消除狗对螯合疗法的需要，这种医疗方法可以从体内去除重金属。 对于患有威尔逊氏病的人来说，饮食的改变对于消除体内的铜没有太大作用，但它可以帮助那些体内有铜储备的人。 拉布拉多猎犬的铜加工过程中可能存在更多的基因修饰，这可能有助于我们识别人类更多的致病因素和基因改变，从而可能带来更有效的治疗选择。

对狗的实验研究将帮助患有铜失调（人类和犬类变异）的患者，这些患者似乎没有已知的蛋白质突变。 在科学家尚未充分检查的狗品种中，研究人员很可能可以识别出更多致病突变和基因修饰剂。 即使在我们研究过的狗品种中，仍然有许多未解答的问题。 例如：虽然基因缺失可以解释大多数贝灵顿犬铜中毒的情况，但一些患有这种情况的贝灵顿犬没有基因缺失，这意味着它们的原因可能涉及其他因素。

除了帮助我们发现可能导致人类疾病的基因外，狗还可以作为“模式生物”，帮助解释特定基因如何百思特网导致疾病，并开发针对人类和动物的有效治疗方法。 在进化时间尺度上，人类与老鼠的关系比狗更密切，但老鼠的寿命更短，繁殖更快，它们的基因进化得更快，所以它们的基因实际上与我们的基因组相比，不如狗的基因组相似。 由于狗体型更大，寿命更长，并且生活在与人类相似的环境中，因此它们的疾病进展和治疗反应往往更像人类。

这不是一条单行道：通过更好地了解这些疾病之间的相似之处，对狗的治疗也可能会得到改善。 即使根本原因不同，具有相似症状的疾病通常也会对相似的治疗产生反应。 由于人类和狗的铜储存障碍有相似之处，因此它们通常接受相同的治疗——“铜螯合疗法（）”，通常使用 D-青霉胺。 螯合疗法源自“爪”一词，因为药物会吸附铜等金属，导致它们从尿液中排出。 但患者服用的 D-青霉胺是一种高度刺激性的药物，可能会产生严重的副作用，包括恶化神经系统症状。

大部分研究旨在为人类患者寻找更好的治疗方法，但部分原因是这些新药针对不太明显的神经系统症状，研究人员尚未在狗身上进行太多测试。 目前，人类服用了多年的一种名为四硫代钼酸盐（TTM）的药物正在狗身上进行测试。 美国密歇根州立大学的一组研究人员进行了一项临床研究，结果表明四硫代钼酸铵对狗来说是安全的。 与此同时，他们最近完成了一项临床试验（结果尚未公布）。

这只是“同一个健康”方法的一个例子，该方法鼓励兽医和生物医学研究之间的合作和交流，强调人类、其他动物的健康和我们共同环境之间的相互联系。 毕竟，所有动物都会生病，通常通过研究这些疾病的相似点和不同点，我们可以改善每个人的医疗水平。