X连锁低血磷性佝偻病是一种X染色体显性遗传性佝偻病，由血液中成纤维细胞生长因子23（FGF23）过多引起，发病率可达1/20000。 现有的基于磷补充的方法无法根治。 2018年4月18日，FDA正式批准单克隆抗体药物用于治疗1岁及以上X连锁低血磷性佝偻病。 该药通过直接中和血液中过多的FGF23来改善XLH相关的磷酸盐代谢，从而达到永久性的效果。 从病因发现到临床治疗，历时20余年，是罕见病治疗史上的又一优秀案例。

2020年东京残奥会是历史上第一届延期举行的残奥会，所有比赛都将在没有观众的情况下举行。 尽管开赛前批评的声音很多，但赛场上运动员们展现出来的体育精神还是打动了全世界屏幕前的观众。 作为传统的乒乓球强国，中国在残奥会赛程上成绩斐然。 在女子乒乓球队的比赛中，中国选手赵晓静、熊桂艳两位选手与巴西选手布鲁纳、劳恩三位选手并列获得女团C9-C10组铜牌。

残奥会乒乓球比赛按照体能障碍分级：C1-C5为轮椅级别，C6-C10为站立级别。 根据规定，C9-C10组运动员腿部或拍板手有损伤，或非拍板手严重损伤。 此外，还包括身材矮小的运动员。

巴西的铜牌得主就是这样一位身材矮小的运动员，他不是因受伤而是先天性疾病致残。 1996年出生的她，1.5岁开始学走路就开始剧烈疼痛。 家人寻求医疗建议，试图找到持续疼痛的原因。 在咨询了19位骨科医生后，医生发现她患有低血磷症，最终诊断出她患有一种罕见的遗传病：X连锁低血磷性佝偻病（X-，XLH）。

，2021年东京残奥会女子乒乓球铜牌得主。 图片来源：[1]

要了解 XLH 疾病，您需要了解磷酸盐在人体中的作用。 磷是人体中第二丰富的矿物质。 在溶解形式下，磷酸盐是用于维持体内平衡的体液的主要成分。 在结晶状态下，磷酸钙晶体是骨骼的主要成分，体内80%以上的磷与钙结合并沉积在骨骼中。 人体对磷酸盐的吸收主要在肠道进行，而肠道对磷酸盐的主动吸收依赖于维生素D。磷酸盐主要通过尿液排出体外。 为了防止磷酸盐过度排泄，磷酸盐通过磷酸盐转运蛋白在肾小管中被重吸收。 通过调节吸收和排泄，身体在体液中维持适当的磷酸盐浓度。 未能保持此浓度会导致可用于骨骼矿化的磷酸盐减少，从而导致儿童期的佝偻病、肌肉无力和牙齿坏死以及成人的骨软化症。 体液中的磷酸盐平衡受一系列因素调节，包括促进肠道磷吸收的百思特网维生素D、降低肾磷重吸收的甲状旁腺激素和成骨细胞分泌，可同时减少肠道磷吸收和减少肾成纤维细胞对磷的重吸收生长因子 23（，FGF23）[2]。

维生素D缺乏引起的佝偻病为大众所熟知，而遗传因素引起的佝偻病则知之甚少。 X连锁低血磷性佝偻病是一种X染色体显性遗传性佝偻病，由血液中FGF23过多引起，发病率可达1/20000。

FGF23过多引起的佝偻病可能有多种遗传机制。 位于X染色体上的金属蛋白酶PHEX基因在骨骼和牙齿组织中均有表达，其突变可能会抑制FGF23的降解，导致循环中FGF23水平升高，引发X连锁低血磷性佝偻病。 另一种常染色体显性低血磷性佝偻病是由 FGF23 切割位点的致病性突变引起的，这会阻止 FGF23 被切割，从而促进 FGF23 的循环水平升高。 还有一类常染色体隐性低血磷性佝偻病，其部分亚型也与FGF23的修饰有关。 这些基因上看似不同的疾病，有着相同的起因和结果，即FGF23的过度表达导致遗传性低血磷性佝偻病。 因此，研究FGF23对我们了解这些疾病具有重要意义。

FGF23是一种骨源性降磷因子，主要作用于肾脏，促进磷酸盐排泄，同时抑制活性维生素D的产生。FGFs是一个大家族，有22个成员，与4个受体结合。 FGF23 是内分泌亚家族的成员，具有重要的内分泌活性。 有趣的是，尽管 FGF23 也与这些受体结合，但它具有与其他成员截然不同的生理功能。 温州医科大学和一个国际团队最近发表的一项研究发现，与 FGF 家族的其他成员不同，当近端小管细胞与主要受体结合时，FGF23 需要与 -（一种调节磷、钙和维生素 D 的蛋白质）结合. 三元结构的百思特网形成，随后与另一个受体异二聚化以激活下游信号通路，解释了 FGF23 作用的结构特异性 [3]。

根据上述发病机制，如果能及时发现病情，可通过频繁口服磷酸盐和大剂量骨化三醇（维生素D的活性形式）来提高血磷浓度，缓解疾病进展。 这是目前使用的常规疗法。 治疗后儿童身高和生长速度可明显提高，但效果有限，儿童常达不到正常身高。 治疗还可能引起副作用，例如肾结石、高血压和电解质异常。 如果没有及早发现，可能会导致严重的骨骼异常。 在最近的一项调查中，63% 的儿童股骨弯曲，72% 的儿童胫骨弯曲 [4]。 对于病情严重的儿童，截骨术用于矫正。 在儿童时期开始的治疗越早，成年后观察到的临床症状就越不严重。 因此，X连锁低血磷性佝偻病和其他遗传相关的低血磷性佝偻病，是一类需要早期诊断和治疗的可治疗遗传病。

一名 16 岁的女性患有 X 连锁低血磷性软骨病。 a：16岁时腿部表现。b：左右腿分别截骨，外固定架固定。 c：一名 25 岁患者的双腿外观，在最后一次手术后 5 年。 患者满意度高，日常活动水平高，无关节或肌肉疼痛，肢体排列良好。 图片来源：[5]

即便如此，现有的以补磷为主的方法仍不能治本。 美国印第安纳大学的J. Econs博士于1995年发现XLH与PHEX基因突变有关。1999年他们进一步发现常染色体显性低血磷性佝偻病也与FGF23有关。 2002年，美国印第安纳大学将这一靶点授权给日本麒麟控股旗下的制药公司协和麒麟，开发FGF23靶向药物。 2009年开发出单克隆抗体药物（遗传病是由于基因突变引起蛋白质问题，单克隆抗体是从特定白细胞克隆出的细胞谱系产生的抗体，可以与特定的蛋白质结合，使其失去功能）并在印第安纳大学进行了实验。 自2011年起，该单克隆抗体药物正式在美国和加拿大开展临床试验。

2018年4月18日，由于临床试验的良好效果，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准其用于治疗1岁及以上X连锁低血磷性佝偻病。 该药物通过直接中和血液中过量的 FGF23 来改善 XLH 相关的磷酸盐代谢，达到永久效果。 从病因发现到临床治疗，历时20余年，是罕见病治疗史上的又一优秀案例。 剂量取决于患者的体重和空腹血清磷酸盐浓度。 儿童每两周皮下注射一次，成人每四个星期皮下注射一次。 该方法疗效优于常规疗法，副作用小，用药方法简单。 目前主要问题是药物价格昂贵，如果常规治疗有效，不推荐作为一线治疗。 在我国，也得到了迅速的引进。 2018年，国家卫健委等联合制定了《首批罕见病目录》，将低血磷性佝偻病纳入其中，为医疗药品审批提供了重要参考。 2021年获得国家药监局正式批准上市。 其中文名为临平（）。

J. Econs 教授在 2014 年为 做了一次演讲，展示了从 XLH 家庭收集样本的历史。 图片来源：[6]

除本病外，建议对本病患者进行遗传咨询和孕前产前检测，对患病家庭的新生儿进行检测，尽早确诊本病。 在欧美国家，心连心拥有多个患者互助组织，例如等，患者可以在这里分享实用信息和教育资料。 近年来，国内也出现了一些利用微信等平台的患者互助组织，比如“聚磷力”。

对于孩子来说，家人的支持、社会的关怀、医疗队的帮助都很重要。 在给巴西总统的一封信中，这位母亲描述说，在学校，由于疾病导致的运动障碍，她跟不上同学，也无法和他们一起上体育课。 但他依然热爱运动，在医生的建议下，和家人一起努力寻找适合自己的运动方式。 她尝试游泳，但经常抽筋[7]。 据她自己回忆：“2009年，我13岁的时候，我的人生发生了翻天覆地的变化。” 命运为她打开了一扇窗。 她的邻居恰好是参加2008年北京残奥会的乒乓球女运动员，她们在体育室相识，并成为优秀的乒乓球老师。 在这样一位优秀老师的带领下，我爱上了这项运动，并进入俱乐部开始训练。 这位在校害羞的女孩在乒乓球台前展现出非凡的天赋、积极的竞争态度和强烈的自信，并在2013年17岁成为职业球员，10岁时入选巴西国家队。在圣保罗圣卡萨医院的运动医学队，她不断刷新自己的记录，目前在C9级别世界排名第7。 她对患者的建议是：“不要限制你的生活方式。”

（作者杨云龙，复旦大学基础医学院细胞与遗传医学教研室副主任，研究员。任卡娜，复旦大学临床八年级本科生。疾病不断改变着每个人的人生轨迹但除了医生和医学研究人员，人们很少有机会了解各种疾病，“追根溯源”栏目将以一篇文章的形式介绍对疾病的认识过程、疾病的病因及治疗方法和一种疾病。随着医学科学的发展进步，了解现代医学。）

参考：

1. , R. A RIA DA MESA- : DA INFNCIA AO DIAGNSTICO。 2021； 从：

2. , Y. 和 S. , X- 和 FGF23- : 对于 New 。 修订版，2018. 39(3)：p. 274-291。

3. Chen, L., et al., FGF 的基础 ., 2023。

4., A., et al., The of X- : From a of .J Soc, 2019. 3(7): p. 1321-1334。

5., A., et al., of FGF23- : a on the , and care of with X- .Nat Rev , 2022. 18(6): p. 366-384。

6. Inc., XN XLH Day 2014 Dr. J. Econs, MD Glenn W. Irwin, Jr. of and and : and , of . XLH：从 VDRR 到 XLH 再到 FGF23 的简介。 2015; 从：

7. Simes, AP de uma famlia Campe。 2021； 从：